Dlaczego in vitro nie zawsze się udaje? Przyczyny niepowodzeń

[JP] Pacjenci, którzy trafiają do naszej kliniki, zazwyczaj są bardzo zmotywowani. Naszym zadaniem jest pokazanie im, że są w dobrym miejscu i że warto zaufać procesowi – nie zatrzymywać się w połowie drogi. Nasze wewnętrzne statystyki wskazują, że ostatecznie 9 na 10 par dzięki naszej pomocy (nie zawsze konieczna jest procedura in vitro) osiąga swój cel, czyli zachodzi w ciążę. Trzeba jednak pamiętać, że ta droga bywa różna – raz jest krótsza, raz dłuższa i bardziej wymagająca. Oczywiście, zdarzają się sytuacje, w których pierwsze, drugie, a czasem nawet trzecie podejście do leczenia nie przynosi oczekiwanych efektów. Wynik zależy od wielu czynników, na które nie zawsze mamy wpływ. Dlatego tak ważne jest, by pacjenci mieli tego świadomość.

[JP] Mają na to wpływ zarówno czynniki kobiece, jak i męskie. Pierwszym, najważniejszym, jest wiek pacjentki. Drugim, niemniej ważnym, jest jej rezerwa jajnikowa. Następnie pod uwagę należy wziąć czynnik męski i czynniki dodatkowe.

Do około 36. roku życia jakość komórek jajowych jest na tyle dobra, że mniej więcej połowa z nich tworzy prawidłowe genetycznie zarodki – takie, które mogą doprowadzić do ciąży i narodzin zdrowego dziecka. Druga połowa obarczona jest wadami genetycznymi. Po 36. roku życia proporcje zaczynają się zmieniać na niekorzyść – coraz częściej powstają zarodki nieprawidłowe, dlatego wiek pacjentki ma tak duże znaczenie.

Ważna jest jednak nie tylko jakość, ale też liczba komórek jajowych, czyli tzw. rezerwa jajnikowa. Możemy ją ocenić m.in. w badaniu USG. Jeśli pacjentka jest starsza, ale ma zachowaną wysoką rezerwę jajnikową, daje to większą szansę na uzyskanie lepszych jakościowo zarodków i możliwość ich selekcji.

Jedno z japońskich badań przyniosło interesujące wnioski dotyczące leczenia kobiet po 40. roku życia. Okazało się, że terapia w tej grupie wiekowej ma sens – pod warunkiem, że pacjentka zachowała odpowiednią rezerwę jajnikową. W tej grupie było wiele pacjentek, które wcześniej zmagały się z zespołem policystycznych jajników (PCOS). Paradoksalnie, u części z nich spadek rezerwy jajnikowej z wiekiem sprawił, że produkowane komórki jajowe miały lepszą jakość. Sytuacja pacjentek z PCOS bywa jednak złożona. Z jednej strony mają one dużą rezerwę jajnikową, co pozwala uzyskać wiele komórek jajowych. Z drugiej strony, spory ich odsetek jest nieprawidłowy, więc nie przekłada się automatycznie na dużą liczbę zdrowych zarodków.

Pamiętajmy też o endometriozie – to bardzo poważna choroba, która może wyrządzić duże szkody w organizmie kobiety. U pacjentek z endometriozą obserwuje się spadek rezerwy jajnikowej oraz, z nie do końca poznanych przyczyn, pogorszenie jakości komórek jajowych. Choroba ma podłoże immunologiczne i prawdopodobnie właśnie mechanizmy odpornościowe wpływają na obniżenie jakości oocytów.

Warto podkreślić, że w przypadku endometriozy mogą obowiązywać inne zasady dotyczące liczby komórek przeznaczonych do zapłodnienia. Zgodnie z ustawą, do 35. roku życia można zapłodnić maksymalnie 6 komórek jajowych. W przypadku endometriozy, ze względu na obawy o jakość komórek, lekarz może zalecić zapłodnienie większej ich liczby – wtedy przepisy ustawy ustępują pierwszeństwa wskazaniom medycznym.

[JP] Panowie są w trochę lepszej sytuacji, bo mają nabłonek plemnikotwórczy, który na bieżąco produkuje nowe plemniki. To oczywiście plus, ale i pewien problem – wystarczy wysoka gorączka czy ostre zapalenie gardła i od razu widzimy pogorszenie parametrów nasienia. Dobra wiadomość jest taka, że to przejściowe. Po około 75–80 dniach pojawia się nowa pula plemników, która nie była narażona na negatywny czynnik i dzięki temu jakość nasienia się poprawia.

Trzeba jednak pamiętać, że plemniki niosą materiał genetyczny, a on zmienia się z wiekiem. Mamy tu dwie kwestie. Po pierwsze – telomery, czyli zakończenia chromosomów, które stopniowo się skracają, co wpływa na stabilność DNA. Po drugie – fragmentacja DNA, czyli narastająca liczba drobnych mutacji. To duży problem, bo jeśli u młodego mężczyzny normą jest około 15%, to już przy poziomie 30–32% mówimy o ciężkiej niepłodności męskiej. Takie plemniki niosą uszkodzony materiał genetyczny i zarodki, które z nich powstaną, po prostu nie rozwiną się prawidłowo. To niestety bolączka panów, która nasila się wraz z wiekiem.

Czy możemy coś na to poradzić? Tak. Skoro plemniki są produkowane cały czas, to mamy wpływ na ich jakość. Pomocne okazują się antyoksydanty – witaminy i mikroelementy, które zmniejszają stres oksydacyjny i obniżają poziom fragmentacji DNA. Dlatego styl życia i suplementacja mają w tym przypadku naprawdę duże znaczenie.

[JP] Pierwszym etapem leczenia jest stymulacja hormonalna. Jej celem jest uzyskanie większej liczby komórek jajowych niż w naturalnym cyklu. Czasami jednak organizm pacjentki nie reaguje prawidłowo na podawaną folikulostymulinę (FSH). Około 5% kobiet wymaga wtedy wyjątkowo wysokich dawek leków, ponieważ standardowe dawki dają bardzo słaby efekt – liczba uzyskanych komórek jajowych jest tak mała, że stymulacja nie spełnia swojego zadania. Niestety, trudno to przewidzieć przed rozpoczęciem leczenia.

W INVICTA stosujemy panel badań genetycznych, który pozwala ocenić, czy stymulacja będzie przebiegała standardowo, czy też możemy mieć do czynienia z pacjentką oporną na leczenie. Co więcej, rozwijamy narzędzia oparte na sztucznej inteligencji, które pomagają nam precyzyjnie prognozować efekty stymulacji. Dzięki uwzględnieniu takich danych jak wiek pacjentki, rezerwa jajnikowa, stan hormonalny, choroby towarzyszące czy występowanie określonych mutacji, możemy bardzo trafnie oszacować liczbę komórek jajowych, które uda się uzyskać. Co ciekawe, nasze modele praktycznie nie mylą się w tych przewidywaniach.

Drugim możliwym problemem jest hiperstymulacja, czyli nadmierne pobudzenie pracy jajników w wyniku stymulacji hormonalnej. Choć nie zawsze da się jej uniknąć, to w sytuacjach podwyższonego ryzyka bardzo uważnie dobieramy dawki leków, aby nie obciążać organizmu pacjentki. W takich sytuacjach zależy nam nie tylko na odpowiedniej liczbie komórek jajowych, ale przede wszystkim na ich jakości.

Kolejnym wyzwaniem w procedurze in vitro jest czas trwania stymulacji. Czasem dawki leków są odpowiednie, ale organizm pacjentki reaguje bardzo wolno. To problem, ponieważ folikulostymulina jest niezbędna do wzrostu pęcherzyków i uzyskania ich odpowiedniej liczby, jednak zbyt długie podawanie hormonu może pogarszać jakość komórek jajowych. Stymulacja trwająca dłużej niż 14 dni zazwyczaj skutkuje uzyskaniem komórek tak słabej jakości, że uniemożliwia to powstanie zarodków. Oczywiście zdarzają się wyjątki, ale należą one do rzadkości.

[JP] Aby mogło dojść do zapłodnienia, komórka jajowa musi być dojrzała – oznacza to, że powinna samodzielnie wejść w podział mejotyczny. Jest to określony moment, w którym zapłodnienie staje się możliwe. Jeśli komórka zatrzyma się na wcześniejszym etapie, zapłodnienie nie nastąpi. Czasem pacjenci obwiniają lekarza, że zbyt wcześnie zakończył stymulację, jednak w rzeczywistości problem może leżeć po stronie samej komórki jajowej. Zdarza się, że nie ma ona zdolności do przeprowadzenia prawidłowego podziału mejotycznego i zatrzymuje się na którymś z wcześniejszych etapów. Niekiedy obserwujemy także komórki, które w ogóle w ten podział nie wchodzą.

[JP] Na tym etapie wyróżniamy dwa kluczowe momenty rozwoju: do trzeciej doby oraz po trzeciej dobie.

Do trzeciej doby zarodek rozwija się w sposób dość szczególny – można powiedzieć, że „z rozpędu”. Nie korzysta jeszcze z własnego materiału genetycznego, a podziały komórek mają charakter mechaniczny. W tym czasie zarodek osiąga stadium 8 blastomerów, czyli 8 komórek potomnych, tworząc małą kulkę. Jeśli rozwój zatrzyma się na tym etapie, najczęściej wynika to z jakości komórki jajowej.

Po trzeciej dobie następuje przełom – aktywuje się DNA zarodka, które od tego momentu steruje jego dalszym rozwojem. To właśnie wtedy „ujawniają się” ewentualne błędy czy mutacje w materiale genetycznym. Na tym etapie nie ma już miejsca na pomyłki – wszelkie nieprawidłowości skutkują zatrzymaniem rozwoju zarodka. Dlatego do trzeciej doby para zwykle traci część zarodków, które nie są zdolne do dalszego wzrostu.

[JP] Zarodki, które będą posiadały mutacje genetyczne mogą przestać się rozwijać. To fizjologiczny proces – podobne mechanizmy zachodzą także w przypadku zapłodnienia naturalnego. Najważniejszym momentem jest piąta doba, kiedy zarodek osiąga stadium blastocysty. Dopiero wtedy możemy realnie ocenić, ile zarodków ma potencjał do implantacji w jamie macicy. Zazwyczaj liczba zarodków, które są potencjalnie prawidłowe, jest niewielka. Wynika to z faktu, że nadal nie dysponujemy pełną wiedzą o ich materiale genetycznym ani o zdolności do prawidłowego zagnieżdżenia się w macicy kobiety.

[JP] Niestety nie. Nawet bardzo dobre zarodki w 5. dobie, przebadane genetycznie i z prawidłowym kariotypem, nie zawsze prowadzą do ciąży – około 25% z nich nie zagnieżdża się w jamie macicy. Proces implantacji jest niezwykle złożony, a istotną rolę odgrywają w nim m.in. czynniki immunologiczne.

Warto pamiętać, że przyczyn niepowodzeń może być znacznie więcej. Kluczowe znaczenie ma technika transferu – samo przeniesienie zarodka do jamy macicy wymaga dużego doświadczenia. Bywa, że nawet lekarze z wieloletnią praktyką stają przed trudnym zadaniem, np. przy nietypowej budowie kanału szyjki macicy czy bardzo wąskim wejściu do macicy, które trudno uwidocznić w obrazie USG. W takich sytuacjach powodzenie zabiegu zależy w dużej mierze od umiejętności lekarza. Nie mniej istotna jest także receptywność endometrium, czyli jego gotowość na przyjęcie zarodka. Endometrium musi znajdować się w tzw. oknie implantacyjnym, a nawet niewielkie przesunięcie w jego dojrzewaniu może utrudnić zagnieżdżenie się zarodka. Niekiedy wystarczy oznaczenie poziomu progesteronu i odpowiednie dostosowanie momentu transferu, aby zwiększyć szanse na powodzenie implantacji.

[JP] Badania genetyczne odgrywają kluczową rolę w ocenie zarodków. Pod mikroskopem zarodek może wyglądać prawidłowo, dzielić się i rozwijać, a nawet zagnieździć w jamie macicy. Jednak również zarodki z wadami genetycznymi mogą przechodzić te etapy. Najczęściej kończy się to brakiem implantacji, spadkiem poziomu beta-hCG, a w najtrudniejszych przypadkach – poronieniem. Statystyki pokazują, że nawet 99% poronień wiąże się z zaburzeniami genetycznymi, takimi jak nieprawidłowa liczba chromosomów (aneuploidie) czy mutacje w pojedynczych genach. Szacuje się, że co piąte poronienie ma właśnie takie podłoże.

Oceniając zarodki, embriolodzy zwracają uwagę przede wszystkim na ich morfologię – stopień rozwoju blastocysty (w skali Gardnera od 1 do 6), jakość komórek trofoektodermy (które później tworzą łożysko) oraz komórek węzła zarodkowego (z którego rozwija się dziecko). Każdy z tych elementów klasyfikowany jest w trzech stopniach (A–C), co daje stosunkowo precyzyjny obraz. Dodatkowo analizuje się m.in. poziom fragmentacji zarodków, czyli ilość fragmentów cytoplazmy powstających w procesie podziału komórkowego. Trzeba jednak podkreślić, że nawet najbardziej szczegółowa ocena morfologiczna nie pozwala jednoznacznie określić, czy zarodek jest genetycznie prawidłowy. Dlatego kluczowym uzupełnieniem oceny embriologicznej są badania genetyczne zarodków.

[JP] Tak, ponieważ ciąża wymaga odpowiednich warunków do rozwoju. Kluczowe jest stałe monitorowanie poziomu progesteronu. Jeśli receptory progesteronowe zostaną zablokowane, ciąża nie ma szans się utrzymać i dochodzi do poronienia.

Za prawidłowy poziom progesteronu we krwi przyjmuje się 9–11 ng/ml. Gdy stężenie jest niższe, ryzyko poronienia znacząco rośnie. Z kolei wartości na poziomie 12 ng/ml i wyżej są korzystne – progesteron pełni wtedy ważną funkcję immunologiczną, pozwalając organizmowi kobiety zaakceptować zarodek.

Dlatego tak istotna jest opieka lekarza, który na bieżąco kontroluje poziom hormonów i w razie potrzeby włącza odpowiednie leczenie.

[JP] Każdy pęcherzyk, który osiągnie odpowiedni stopień dojrzałości, powinien zawierać komórkę jajową. W praktyce jednak nie zawsze tak jest – zdarza się, że nawet pęcherzyki wyglądające na mniej dojrzałe również kryją w sobie komórki gotowe do zapłodnienia. Dlatego oprócz pęcherzyków w pełni dojrzałych warto pobierać także te o średnicy 14–16 mm – mniej więcej połowa z nich zawiera prawidłową, dojrzałą komórkę jajową.

Trzeba też pamiętać, że proces dojrzewania komórek jajowych stymulujemy sami, podając pacjentce odpowiednie leki. Ostatni zastrzyk w procedurze ma właśnie za zadanie uruchomić ten mechanizm i sprawić, że komórki – również w mniejszych pęcherzykach – dojrzeją. Właśnie dlatego pobieranie płynu z takich pęcherzyków jest korzystne. Dodatkowo usunięcie płynu zmniejsza ilość hormonów krążących w organizmie, co poprawia samopoczucie pacjentki i zmniejsza ryzyko wystąpienia tzw. zespołu popunkcyjnego.

Podczas samego pobierania niezwykle ważna jest technika. Zbyt wysokie ciśnienie przy zasysaniu płynu może uszkodzić komórki jajowe. Dlatego zabieg należy przeprowadzać spokojnie i precyzyjnie, aby chronić komórki już na samym początku procesu.

[JP] Zdecydowanie warto próbować dalej. W procedurze in vitro istnieje wiele zmiennych czynników, które mogą zadecydować o powodzeniu lub niepowodzeniu leczenia, ale często można je skorygować. Niekiedy sama statystyka działa na korzyść pacjentów – powtórzenie procedury bywa kluczem do sukcesu, zwłaszcza gdy mechanizmy medyczne nie do końca zależą od nas. Co więcej, każde wcześniejsze doświadczenie daje nam cenną wiedzę, dzięki której możemy lepiej dostosować i udoskonalić kolejne etapy leczenia.

[JP] W takiej sytuacji warto zadać pytanie o kariotypy pacjentów. Zdarza się, że do leczenia wchodzi się zbyt szybko i diagnostyka nie jest przeprowadzona w pełni. Kariotyp to obraz wszystkich 46 chromosomów, które powinny być prawidłowo zbudowane. Jeśli występuje nieprawidłowość, np. translokacja, czyli niewielka wada chromosomowa, nie wpływa ona na codzienne funkcjonowanie ani zdrowie pacjenta, ale może prowadzić do nawracających poronień. W takim przypadku każda procedura in vitro będzie kończyła się niepowodzeniem.

[JP] Zdecydowanie tak, ponieważ dzięki temu możemy ustalić, na jakim etapie doszło do niepowodzenia. Zdarzają się sytuacje, w których zarodki zostały przebadane genetycznie, udało się je prawidłowo transferować, poziom progesteronu jest w normie, a mimo to nie dochodzi do ciąży. W takich przypadkach szczególną uwagę należy zwrócić na endometrium.

Warto podkreślić, że badania krwi nie dają wiarygodnej informacji o jego stanie. Dzieje się tak dlatego, że liczba komórek NK (natural killers) we krwi to około 6%, podczas gdy w endometrium sięga nawet 60%. Co więcej, występują dwa rodzaje komórek NK – jedne sprzyjają implantacji i wspierają cały proces, inne mogą go utrudniać, atakując zarodek.

Różnice w proporcjach między krwią a endometrium są istotne: we krwi niektórych subpopulacji NK jest trzykrotnie więcej, w endometrium – trzykrotnie mniej. Dlatego badanie krwi nie pozwala na rzetelną ocenę. Wiarygodną informację daje dopiero analiza endometrium. Jeśli więc decydujemy się na pogłębioną diagnostykę, szczególnie w zakresie immunologii, trzeba robić to mądrze – badając to, co naprawdę ma znaczenie.

Warto również zwrócić uwagę na styl życia. Szczególnie istotna jest kwestia nadwagi, której leczenie najlepiej rozpocząć odpowiednio wcześniej. Kobiety z otyłością częściej zmagają się z niepłodnością, dlatego redukcja masy ciała przed rozpoczęciem starań o dziecko może realnie zwiększyć szanse na ciążę. Co ważne – podczas samego leczenia nie można się odchudzać. Ujemny bilans kaloryczny zmniejsza prawdopodobieństwo powodzenia procedury, co zostało potwierdzone badaniami.

Oprócz tego ważne są działania profilaktyczne: wizyta u internisty, kontrola pracy tarczycy, regularne sprawdzanie poziomu glukozy we krwi czy badania w kierunku insulinooporności.

[JP] Nie wpływa on bezpośrednio na jakość komórek jajowych czy plemników. Ma jednak ogromne znaczenie dla przebiegu samego leczenia. Osoba w depresji lub silnie zniechęcona może mieć trudności we współpracy z lekarzem i realizowaniu zaleceń. Wiele etapów procedury wymaga aktywnego zaangażowania pacjenta, a obniżony nastrój i wyczerpanie mogą utrudnić wytrwanie do końca całego procesu.

[JP] U pacjentek starszych, z niską rezerwą jajnikową odpowiedź jest jednoznaczna – jak najszybciej. W tej sytuacji czas działa na naszą niekorzyść. U młodszych kobiet, które mają dobrą rezerwę jajnikową, można pozwolić sobie na chwilę przerwy – na przykład po to, by zająć się redukcją masy ciała. W przypadku mężczyzn kluczowe znaczenie ma zadbanie o ogólny stan zdrowia. Dzięki temu w momencie przystąpienia do kolejnej procedury istnieje większa szansa na uzyskanie nasienia o jak najlepszej jakości.

[JP] Powiedziałbym im, aby się nie poddawali. Lubię przywoływać bajkę Kryłowa o żabce, która wpadła do dzbanka ze śmietaną – tak długo się poruszała, aż ubiła śmietanę na masło i mogła wyskoczyć. Morał jest prosty: jeśli przestaniemy próbować, odbierzemy sobie szansę na sukces.

Warto pamiętać, że pierwsze trzy procedury in vitro mają porównywalną skuteczność. Jeśli więc pierwsza próba się nie uda, należy spróbować ponownie, a w razie kolejnego niepowodzenia – podejść do następnej. Dziś dodatkowo funkcjonuje program Ministerstwa Zdrowia, który daje możliwość przeprowadzenia czterech stymulacji. To ogromna szansa, którą warto wykorzystać.

Niepowodzenie nie oznacza, że wszystko jest stracone. Na wynik wpływa wiele czynników, często niezależnych od pacjenta, ale nad wieloma z nich możemy pracować i je poprawiać. Dlatego najważniejsze jest, aby iść konsekwentnie do przodu i nie rezygnować. Kto zostaje na kolanach, nie osiągnie sukcesu. A jeśli zdarzy się upadek – trzeba wstać i próbować dalej.