Najczęstsze przyczyny niepowodzeń w programach in vitro

Do każdej pary, która w przeszłości doświadczyła niepowodzeń terapii metodą in vitro, podchodzimy indywidualnie. Analizujemy dokumentację medyczną z dotychczasowego leczenia, jeśli jest to potrzebne – proponujemy pogłębioną diagnostykę, a następnie układamy spersonalizowany plan leczenia.

Najczęstsze przyczyny niepowodzeń leczenia in vitro:

• nieprawidłowa odpowiedź na stymulację: 18%
• niska jakość komórek jajowych: 14%
• obniżona jakość nasienia: 35%
• nieprawidłowy rozwój zarodków: 29%
• zaburzenia implantacji zarodków: 37%
• utrata ciąży/poronienia: 42%

Statystyki dotyczą pacjentów, którzy trafili do Klinik INVICTA z innych placówek (również zagranicznych).

Zgodnie z wynikami badań naukowych, planowanie kontrolowanej stymulacji hormonalnej jajników oparte o ocenę rezerwy jajnikowej (parametr AMH) znacznie zwiększa szansę na odpowiednią odpowiedź organizmu pacjentki na leki.

W przypadku pacjentek, u których niepowodzenie terapii wynikało z nieprawidłowej odpowiedzi na stymulację, znaczenie może mieć także: dobór rodzaju stymulacji, dzień rozpoczęcia terapii, obecność przedwcześnie dominującego pęcherzyka w jajniku (jego aktywność może blokować wzrost innych pęcherzyków).

U niektórych pacjentek, mimo odpowiedniego poziomu AMH, odpowiedź na stymulację jest zbyt słaba (około 20% przypadków tzw. poor responders). Nieprawidłowości mogą mieć źródło w genach. Oznacza to, że mogą wynikać z polimorfizmu lub mutacji genów dla hormonów LH, FSH, estradiolu i innych oraz ich receptorów.

Jeśli chodzi o nieprawidłową odpowiedź na stymulację jako przyczynę niepowodzenia, to może wynikać to z braku odpowiedzi na stymulację i wzrostu pęcherzyków, braku komórek jajowych w powstałych pęcherzykach lub uzyskaniem niedojrzałych komórek jajowych.

Możliwe postępowanie:

• Po pierwsze: modyfikacja sposobu prowadzenia stymulacji pod kątem indywidualnych potrzeb pacjentki.
• Po drugie: zastosowanie dodatkowej terapii farmakologicznej.
• Po trzecie: diagnostyka genetyczna w kierunku polimorfizmu odpowiednich genów, które mogą mieć wpływ na skuteczność terapii.

Na jakość komórek jajowych najistotniejszy wpływ ma wiek kobiety, a także poziom jej rezerwy jajnikowej. Im starsza pacjentka, im niższy poziom AMH, tym mniejsza zdolność komórek do zapłodnienia i prawidłowych podziałów. Jednocześnie zaburzenia jakości gamet mogą wynikać również z niedoborów różnych substancji, takich jak DHEA, hormon wzrostu, TST. Mogą być też związane z nieprawidłową funkcją proteasomów (odpowiedzialnych za degradację niepotrzebnych cząstek w komórce).

Bez wątpienia niska jakość komórek jajowych oznacza gorsze rokowania w zakresie uzyskania zapłodnień i prawidłowego rozwoju zarodków.

Możliwe postępowanie:

• W przypadku niedoborów – odpowiednio spersonalizowana suplementacja oparta o wyniki badań pacjentów.
• Przy zwiększonym ryzyku genetycznym – konsultacja u genetyka, badania genetyczne u obojga pacjentów, diagnostyka przedimplantacyjna PGT, program in vitro z komórkami jajowymi dawczyni.

Jednym z powodów niepowodzeń programów zapłodnienia pozaustrojowego może być nasienie partnera. Wskutek zaburzeń w materiale genetycznym ze strony mężczyzny lub niedojrzałości plemników, może wystąpić brak zapłodnienia lub zatrzymanie rozwoju zarodków. Jest to możliwe nawet pomimo prawidłowych parametrów podstawowych. W przypadku podejrzenia czynnika męskiego zaleca się pogłębioną diagnostykę.

Możliwe postępowanie:

• Przede wszystkim konsultacja andrologiczna, badania hormonalne, USG jąder.
• Badania dodatkowe m.in. fragmentacja DNA plemnika, badanie morfologii plemników pod dużym powiększeniem MSOME. Dodatkowo, test hypoosmotyczny HOS, rozszerzone badanie nasienia SOME+HOS oraz test wiązania plemników z hialuronianem i badanie potencjału oksydacyjno-redukcyjnego nasienia.

Oddziaływanie gamet jest skomplikowaną reakcją, w którą zaangażowanych jest wiele czynników i mechanizmów. Dojrzały, prawidłowy plemnik, wykazuje podwyższone stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego. Zanim zapłodni on komórkę jajową, musi być zdolny do związania się z jej osłonką przejrzystą i jej penetracji.

W wyniku połączenia gamet, plemnik wprowadza do komórki jajowej czynnik aktywujący: fosfolipazę C zeta (PLC zeta). Ostatecznie prowadzi ona do powstania w jajeczku odpowiedniego stężenia wolnych jonów wapniowych. To właśnie ono umożliwia aktywację komórki jajowej oraz sprawia, że zachodzą kolejne podziały komórkowe i rozwija się zarodek. Czasem jednak ten mechanizm zawodzi.

W przypadku par leczących się z wykorzystaniem metody in vitro obserwuje się wówczas niski odsetek zapłodnionych komórek. Wynosi on poniżej 30%, a czasem nawet ich całkowity brak.

Możliwe postępowanie:

• Przede wszystkim aktywacja komórek jajowych z użyciem jonoforów wapnia. Metoda może zwiększać odsetek zapłodnień nawet o ok. 40%. Jednocześnie jest bezpieczna dla dalszego rozwoju zarodków.
• Po drugie: pogłębiona diagnostyka czynnika męskiego.
• Po trzecie: techniki wspomagające wybór odpowiedniego plemnika w laboratorium in vitro (IMSI-MSOME, FAMSI).

Podczas pierwszych kilku dni po zapłodnieniu, zarodkom zapewnia się optymalne warunki do wzrostu. Wszelkie postępy w tym procesie są uważnie monitorowane przez embriologów.

Zaburzenia w podziałach na tym etapie, zatrzymanie rozwoju lub poważne nieprawidłowości w tym procesie wynikają zazwyczaj z przyczyn genetycznych. Dlatego w takich sytuacjach zaleca się przeprowadzenie kompleksowych badań przyszłych rodziców i zaplanowanie leczenia w oparciu o uzyskane informacje.

Możliwe postępowanie:

• badania genetyczne przyszłych rodziców, konsultacja genetyczna, diagnostyka przedimplantacyjna PGT.

Niepowodzenia na etapie implantacji mogą wynikać z nieprawidłowego rozwoju zarodków lub zaburzeń po stronie endometrium/macicy.

Zarówno wiek kobiety, jej rezerwa jajnikowa, nosicielstwo mutacji genetycznych, jak i podwyższony wskaźnik fragmentacji DNA plemników partnera, mogą zwiększać ryzyko zmian genetycznych. Skutkuje to obumarciem zarodka jeszcze przed jego wszczepieniem się w ścianę macicy.

Zaburzenia implantacji mogą być skutkiem polipów lub nieprawidłowego wzrostu endometrium, zmian w macicy (mięśniaki, zrosty) lub jej nieprawidłowej budowy.

W nielicznych przypadkach niepowodzenie po transferze może wynikać z czynnika immunologicznego. Przyczynę niepowodzeń należy zweryfikować w pogłębionej diagnostyce.

Możliwe postępowanie:

• w przypadku czynników genetycznych – diagnostyka preimplantacyjna zarodków,
• przy zaburzeniach funkcji endometrium – odpowiednia farmakoterapia, wlewy domaciczne,
• w przypadku zmian w macicy – małoinwazyjne zabiegi chirurgiczne,
• badanie fragmentacji DNA plemnika,
• • badania immunologiczne.

Występujące w danej konfiguracji partnerskiej nawracające (przynajmniej 2) utraty ciąż lub poronienia. Na wczesnym jej etapie mogą mieć wiele różnych przyczyn – od czynników endokrynologicznych, poprzez genetyczne, immunologiczne czy anatomiczne.

Pacjenci doświadczający tego typu problemów wymagają szerokiej diagnostyki i poradnictwa, świadczonego przez zespół specjalistów różnych dyscyplin. Wskazane jest również zapewnienie im odpowiedniego wsparcia psychologicznego tzw. Tender Loving Care (TLC).

Wbrew obiegowej opinii, stres i stan emocjonalny pacjentki mogą mieć wpływ na szanse utrzymania ciąży.

Możliwe postępowanie:

• dostosowane do zdiagnozowanych przyczyn niepowodzeń – w zależności od źródeł problemu (od zastosowania leków, suplementów, poprzez drobne zabiegi, aż po badania genetyczne zarodków – diagnostyka PGT).

• Przede wszystkim aktywacja komórek jajowych z użyciem jonoforów wapnia.
  Metoda może zwiększać odsetek zapłodnień nawet o ok. 40%. Jednocześnie jest bezpieczna dla dalszego rozwoju zarodków.
• Po drugie: pogłębiona diagnostyka czynnika męskiego.
• Po trzecie: techniki wspomagające wybór odpowiedniego plemnika w laboratorium in vitro (IMSI-MSOME, FAMSI).

Niepłodność u kobiet i mężczyzn: najczęstsze, zdiagnozowane przyczyny wśród populacji amerykańskiej – na podstawie SART – Society for Assisted Reproductive Technology. Dane zostały opracowane dla grupy pacjentów, którzy wykonywali program zapłodnienia pozaustrojowego. Obniżona rezerwa jajnikowa oraz czynnik męski to dwie najczęściej występujące przyczyny niepłodności. Klinika INVICTA od lat prowadzi badania naukowe których efektem jest bardzo dobra skuteczność wśród Par z obniżonym poziomem AMH oraz z czynnikiem męskim. Efektem są nowoczesne badania diagnostyczne oraz procedury które stosujemy na co dzień w naszych Klinikach.

Wykres prezentuje procent przerwanych cykli in vitro z powodu braku komórek jajowych do pobrania oraz braku zarodków do podania (na podstawie SART). Brak komórek do pobrania oznacza, że z jakichkolwiek przyczyn (np. obniżona rezerwa jajnikowa, źle zaplanowany protokół stymulacji) nie udało się pozyskać komórek jajowych od pacjentki. W przypadku braku zarodków do podania – mimo pobrania komórek jajowych – nie udało się zapłodnić komórek lub komórki się zapłodniły ale zarodki rozwijały się nieprawidłowo.

Wykres prezentuje korelację wieku kobiety z występowaniem aneuploidii chromosomowych w zarodkach (na podstawie SART). Dane zostały opracowane dla grupy pacjentów którzy wykonywali program zapłodnienia pozaustrojowego – biopsja zarodków została przeprowadzona w stadium blastocysty.

Łatwo zauważyć, że także kobiety w wieku poniżej 35 r.ż. są narażone na częste (około 31,7%) występowanie zmian genetycznych w zarodkach. Mogą prowadzić one do braku implantacji, poronień lub utrat ciąż.

Kliniki INVICTA realizują badania aneuploidii chromosomowych w zarodkach od 2005 roku – od 2013 r. stosujemy najnowocześniejszą technikę NGS (Next Generation Sequencing), która daje niespotykaną dotąd dokładność odczytu materiału genetycznego.

Wykres prezentuje korelację wieku kobiety z poronieniami w danej grupie (na podstawie SART). Dane zostały opracowane dla grupy pacjentów którzy wykonywali program zapłodnienia pozaustrojowego. Średnia dla pacjentek powyżej 35 r.ż. wynosi 33,7%. Poronienia mogą mieć podłoże genetyczne – występowanie aneuploidii chromosomowych w zarodkach.

Kliniki INVICTA specjalizują się w prowadzeniu pacjentek po poronieniach oraz utratach ciąż. Stosując diagnostykę genetyczną zarodków PGS-NGS 360 uzyskujemy bardzo dobre wyniki – ponad 70% skuteczność – potwierdzone międzynarodowymi publikacjami w tym zakresie.

1. OLA, Bolarinde; LI, Tin-Chiu. Implantation failure following in-vitro fertilization. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2006, 18.4: 440-445
2. JEULIN, C., et al. Sperm factors related to failure of human in-vitro fertilization. Reproduction, 1986, 76.2: 735-744
3. RAI, Raj; REGAN, Lesley. Recurrent miscarriage. The lancet, 2006, 368.9535: 601-611
4. BALEN, Adam H., et al. Miscarriage rates following in-vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Human Reproduction, 1993, 8.6: 959-964
5. WANG, Haining, et al. Effect of levothyroxine on miscarriage among women with normal thyroid function and thyroid autoimmunity undergoing in vitro fertilization and embryo transfer: a randomized clinical trial. Jama, 2017, 318.22: 2190-2198
6. THUM, M. Y., et al. The influence of body mass index to in-vitro fertilisation treatment outcome, risk of miscarriage and pregnancy outcome. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2007, 27.7: 699-702
7. GARCIA-ENGUIDANOS, A., et al. Risk factors in miscarriage: a review. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2002, 102.2: 111-119